El ascenso del semaglutide: la revolución de los fármacos para la pérdida de peso
Cuando figuras públicas como la tenista Serena Williams, la presentadora Oprah Winfrey y las actrices Kathy Bates y Whoopi Goldberg hablan abiertamente sobre su uso de agonistas del receptor GLP-1 para perder peso, es evidente que estos medicamentos han trascendido el ámbito médico para convertirse en un fenómeno cultural. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) —que se unen a receptores presentes en diversas células del cuerpo humano— se han convertido en sinónimo de pérdida de peso, incluso recibiendo menciones en eventos masivos como los Premios de la Academia de 2023.
Un impacto transformador en la vida real
Para el endocrinólogo John Wilding del Hospital Universitario Aintree en Liverpool, Reino Unido, quien ha dedicado gran parte de su carrera a tratar personas con diabetes tipo 2 que luchan con su peso, el impacto de esta nueva clase de medicamentos es “asombroso”. Uno de sus pacientes fue diagnosticado con diabetes tipo 2 a los 17 años. A principios de sus veinte, la enfermedad había progresado hasta el punto de requerir tres medicamentos para la diabetes y enfrentar la perspectiva de la terapia con insulina, que puede causar aumento de peso.
En cambio, Wilding decidió recetarle un agonista del receptor GLP-1. El tratamiento redujo los niveles de glucosa en sangre del paciente al rango normal y perdió aproximadamente una cuarta parte de su peso corporal; alrededor de 30 kilogramos. “Ha transformado completamente su vida”, dice Wilding, quien también es investigador clínico en la Universidad de Liverpool y ha participado en investigaciones sobre agonistas del receptor GLP-1.
De la diabetes a la obesidad: una expansión meteórica
La popularidad de estos fármacos se ha extendido mucho más allá del ámbito de la diabetes tipo 2. Entre 2019 y 2023, el uso de agonistas del receptor GLP-1 por parte de personas con obesidad en Estados Unidos aumentó aproximadamente un 700%, ya que nombres comerciales populares como Ozempic y Wegovy —formas del agonista del receptor GLP-1 semaglutide— se afianzaron en el mercado.
“Esta era del desarrollo de fármacos para la obesidad tiene el potencial de ser un hito en la historia de la medicina”, dice el endocrinólogo Timothy Garvey de la Universidad de Alabama en Birmingham. “Creo que está a la par con el descubrimiento de la insulina, el descubrimiento de la penicilina, la vacuna contra la polio”.
Orígenes inesperados: el monstruo de Gila
Para rastrear los orígenes del semaglutide, debemos comenzar con el monstruo de Gila (Heloderma suspectum): una lagartija venenosa naranja y negra nativa de los áridos desiertos de México y el suroeste de Estados Unidos. En 1984, después de enterarse de la capacidad del reptil para regular su metabolismo y niveles de azúcar en sangre incluso después de largos períodos sin comida, un grupo de investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. aisló sustancias de su veneno que pensaron que podrían desempeñar un papel.
Un péptido, que se conoció como exendina-4, desencadenó que el páncreas produjera y liberara insulina, una hormona que estimula a las células a absorber glucosa del torrente sanguíneo después de una comida y almacenarla para obtener energía. La exendina-4 se parecía mucho a una hormona humana llamada GLP-1, que también estimula la producción de insulina en respuesta al aumento de los niveles de glucosa.
De la investigación al tratamiento
A diferencia del GLP-1, que tiene una vida media de solo minutos, la exendina-4 puede durar en el cuerpo durante horas, proporcionando una respuesta mucho más sostenida a la glucosa. Su relevancia para el tratamiento de la diabetes tipo 2 —una enfermedad que afecta los niveles de glucosa en sangre al comprometer la producción y el uso de insulina del cuerpo— era evidente.
La exendina-4 se convirtió en exenatida (inicialmente vendida como Byetta), un fármaco sintético que debía inyectarse dos veces al día y que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2005 para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En 2006, le generó a su fabricante Amylin alrededor de 430 millones de dólares estadounidenses, y las ventas aumentaron casi un 50% al año siguiente. Pero pronto se hizo evidente que muchas personas que tomaban el fármaco también estaban perdiendo peso.
La evolución hacia el semaglutide
Mientras se desarrollaba la exenatida, investigadores de la empresa farmacéutica danesa Novo Nordisk habían estado analizando el problema del control de la glucosa en sangre en la diabetes desde un ángulo diferente. Reconociendo que el GLP-1 podría ser un objetivo útil, pero también conscientes de que su corta vida media en el cuerpo era su debilidad, se centraron en intentar que la hormona durara más tiempo en el torrente sanguíneo.
La investigadora de Novo Nordisk Lotte Bjerre Knudsen y sus colegas descubrieron que si unían una molécula de ácido graso al GLP-1, extendía la vida media de la molécula y se asociaba con una pérdida de peso aún mayor que la exenatida. Ese descubrimiento condujo al fármaco liraglutida —vendido bajo las marcas Saxenda y Victoza— que aún requería inyecciones diarias.
El avance definitivo
Con el objetivo de lograr un nivel de dosificación semanal, Knudsen y sus colegas ajustaron la estructura de la liraglutida para extender su longevidad en el cuerpo. Finalmente, Novo Nordisk tenía una versión de acción prolongada y estable de GLP-1, a la que llamó semaglutide.
El estudio controlado con placebo PIONEER-1, publicado en 2019, mostró que el fármaco se asociaba con mejoras significativas en los niveles de glucosa en sangre en personas con diabetes tipo 2. También señaló la posibilidad de una pérdida de peso significativa cuando se administraba en dosis más altas, con solo efectos secundarios gastrointestinales leves a moderados.
De la diabetes a la aprobación para la obesidad
Novo Nordisk comenzó a vender semaglutide bajo el nombre de Ozempic en 2017, para adultos con diabetes tipo 2 con o sin enfermedad cardiovascular o renal. Pero la pérdida de peso observada en participantes en el ensayo anterior de diabetes tipo 2 había señalado un potencial aún mayor, por lo que en 2015, Novo Nordisk lanzó un ensayo de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de semaglutide para la pérdida de peso en personas con obesidad.
Wilding participó en ese ensayo. “Fue realmente emocionante, porque de repente estábamos en una liga donde sabíamos que en realidad sería mucho más impactante en términos de los efectos sobre la salud”, dice Wilding.
Resultados extraordinarios
El ensayo de un año, publicado en 2018, comparó varias dosis diarias de semaglutide o liraglutida con un placebo en casi 900 personas con obesidad. Mostró que entre un tercio y la mitad de los que tomaban semaglutide perdieron al menos el 15% de su peso corporal, y al menos tres cuartas partes perdieron más del 5%.
Luego, en 2021, llegó el ensayo Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity (STEP 1), que encontró que más de la mitad de los participantes a los que se les administraron inyecciones semanales de semaglutide durante un período de 68 semanas lograron al menos un 15% de pérdida de peso, en comparación con alrededor del 5% en el grupo de control, que recibió asesoramiento sobre dieta y ejercicio.
Beneficios más allá de la pérdida de peso
Desde entonces, ha habido numerosos ensayos clínicos de semaglutide, confirmando el efecto de pérdida de peso y señalando otros posibles beneficios. Un estudio llamado STEP 9 sugirió que la pérdida de peso se asociaba con mejoras en el dolor por osteoartritis de rodilla. Otro estudio encontró un riesgo reducido de complicaciones relacionadas con la enfermedad renal en participantes del ensayo con diabetes.
Más recientemente, el ensayo SELECT encontró una tasa un 20% menor de eventos cardiovasculares fatales y no fatales entre personas con sobrepeso u obesidad y antecedentes de enfermedad cardiovascular, pero sin diabetes.
Mecanismos de acción
Los mecanismos precisos por los cuales el semaglutide y otros agonistas del receptor GLP-1 logran una pérdida de peso significativa no se comprenden completamente, dice el farmacólogo molecular Sebastian Furness de la Universidad de Queensland en Brisbane, Australia. “Actúa en una parte del cerebro llamada núcleo arqueado, que es una especie de centro de control del apetito”, dice Furness. “Es muy común que las personas que toman Ozempic digan que detiene esa cosita persistente en la parte posterior de mi cabeza que dice ‘tienes hambre, ve a comer'”.
El GLP-1 también se libera en las vías de recompensa del cerebro, dice Furness, por lo que tomar un agonista del receptor GLP-1 como el semaglutide también podría modular la recompensa asociada con la ingesta de alimentos. “Definitivamente hay evidencia de que en la vía de recompensa, el GLP-1 —si lo infundes en el cerebro— reduce esa señalización dopaminérgica que normalmente se asociaría con la recompensa”, dice. “Pero realmente no lo sabemos, es solo un resultado afortunado”.
Perspectivas críticas y consideraciones sociales
Algunos cuestionan si fármacos como el semaglutide son la solución a la obesidad. “Si existe este tipo de píldora mágica, ¿qué hace con todas estas cosas sociales que han sucedido que nos han llevado a este punto en primer lugar; todas las cosas estructurales en la sociedad que nos han llevado a este punto?”, dice la médica y socióloga Virginia Chang de la Escuela de Salud Pública Global de la Universidad de Nueva York.
Más de mil millones de personas en todo el mundo viven con obesidad, y su prevalencia se ha más que triplicado entre 1975 y 2022. Pero la obesidad no se distribuye por igual en la población. En Estados Unidos, el riesgo de obesidad es mayor entre los adultos negros e hispanos y las personas con bajo nivel socioeconómico, impulsado por factores como la falta de acceso a espacios recreativos y alimentos nutritivos asequibles, combinado con una sobreabundancia de alimentos rápidos de bajo costo.
El futuro de los tratamientos para la obesidad
A medida que continuamos explorando el potencial de los agonistas del receptor GLP-1, es crucial considerar tanto sus beneficios médicos como las implicaciones sociales más amplias. La historia del semaglutide —desde el monstruo de Gila hasta las farmacias globales— representa no solo un avance científico, sino también un punto de reflexión sobre cómo abordamos la salud en el siglo XXI.
